Toluca aprovechó dos penales en el Estadio Nemesio Diez Riega para sacar una ventaja 2-1 ante el líder Cruz Azul que sufrió su primera derrota en Liga MX desde la jornada dos del campeonato cuando cayeron ante Puebla en el Estadio Azteca. A pesar de la caída, tienen la ventaja del gol de visitante, por lo cuál el 1-0 sería suficiente para clasificarse a semifinales.
En el primer tiempo del enfrentamiento inaugural de la ronda en el Guardianes 2021, Toluca aprovechó un error de Juan Escobar, quien derribó al campeón de goleo Alexis Canelo, lo que se convirtió en un penal marcado por el mismo romperredes que se estrenó en la fase final al minuto 26 con un remate raso imposible de atajar para José de Jesús Corona.
Cinco minutos después de que Alexis Canelo adelantara a Toluca en el primer tiempo de la ida de los cuartos de final, Guillermo "Pol" Fernández, compatriota del campeón de goleo, aprovechó un gran disparo de media distancia para igualar los cartones y poner a Cruz Azul en la cuenta del marcador y de los goles de visitante, primer criterio de desempate en la competencia.
Ya en la segunda mitad, después de la igualada en la primera mitad a un gol, Toluca volvió a salir a proponer el ataque y por segunda ocasión en el enfrentamiento, el árbitro marcó la pena máxima para los Diablos Rojos, aunque con la polémica de si Rubens Sambueza realmente sufrió una entrada en el área de Cruz Azul. A final de cuentas, Michael Estrada aprovechó como cobrador para devolverle la ventaja a los rojos frente a los capitalinos.
El resto del partido, Cruz Azul ajustó a la ofensiva y fue mucho más vertical. Sin embargo, no pudieron generar demasiado peligro en el arco choricero y si bien tuvieron cinco minutos de compensación, fueron insuficientes para lograr la igualada, esperando dar vuelta a la situación el próximo sábado en el Estadio Azteca a las 9 de la noche.
