Los octavos de final se jugarán entre el 15 y el 24 de febrero Los cuartos de final se dirimirán entre el 8 y 17 de marzo, las semifinales del 5 al 14 de abril y la final entre el 26 de abril y el 5 de mayo, en octavos de final también se enfrentarán León, campeón del Apertura 2020 mexicano, y el Guastatoya guatemalteco, que también avanzó a través de la Liga Concacaf.
Los Pumas mexicanos y el Deportivo Saprissa costarricense se citarán en los octavos de final de la Liga de Campeones de la Concacaf que se jugará de febrero a mayo de 2022. Cruz Azul, que rompió una sequía de más de 23 años sin un título de Liga al conquistar el Clausura 2021, se medirá con el Hamilton Forge canadiense. Santos Laguna, subcampeón en el Clausura 2021, quedó emparejado con el Montreal canadiense, mientras que el New York City, flamante campeón estadounidense, se enfrentará con el Santos de Guápiles costarricense.
New England Revolution, mejor equipo de la fase regular de la temporada 2021 de la MLS, chocará con el Cavaly AS haitiano, y el Seattle Sounders estadounidense con el Motagua hondureño. La última serie pondrá frente a frente al Colorado Rapids estadounidense con el Comunicaciones guatemalteco. Monterrey venció por 1-0 al América en octubre pasado y conquistó el título de la Liga de Campeones de la Concacaf por quinta vez.