Puebla, Cruz Azul, Santos y Pachuca son los equipos clasificados a las semifinales del Guardianes 2021. La "Franja" tendrá que enfrentar a los "Laguneros", mientras que en la otra llave la "Máquina" se verá las caras con los Tuzos. Aunque aún no se definen los horarios, ya se sabe que los compromisos de ida se llevarán a cabo el próximo martes 18 y miércoles 19 de mayo, y las vueltas serán el sábado 22 y el domingo 23.
Para llegar a la semifinal, Puebla terminó en la tercera posición de la tabla, por lo que pasó directamente a los cuartos de final donde el empate a uno global contra el Atlas les dio el pase por terminar más arriba en la clasificación. Por otro lado, Santos, que clasificó en la quinta posición, primero eliminó al Querétaro al vencerlo cinco goles a cero en el repechaje y para llegar a la semifinal venció a Monterrey con un global de tres goles a dos.
En el caso de Cruz Azul terminaron como "súper líderes" del torneo, por lo que tuvieron compromiso hasta los cuartos de final donde eliminaron al Toluca por un global de cuatro goles a dos. El último clasificado fue Pachuca que se enfrentó a un América que no se la puso fácil y la eliminatoria terminó con un empate a cinco como marcador global.